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RASI在高血压合并糖代谢异常治疗中的地位

党爱民

中国医学科学院阜外心血管病医院

 

根据流行病学调查,高血压合并糖代谢异常的人群越来越多,在全球是这样,在中国也是这样,如果这两种很重要的心脑血管病同时存在,心脑血管病的风险也就更高。因此,对这种病人实施优化管理,选择更合适的药物,从而降低高危的高血压病人的心脑血管的危险,或者是风险,是具有非常重要的意义。

高血压是以动脉血压持续升高为特征的进行性心血管综合征。今天谈的主题是高血压合并糖代谢异常,有的是靶器官的损害,还有的是存在的临床疾病,所以对高血压的管理应该是综合的管理。高血压综合管理的概念,是2003年欧洲高血压指南上提出的,以后2005年和2010年中国高血压防治指南提出:高血压的管理要全方位的管理,不仅仅是管理血压,还应该管理血糖、血脂,还有靶器官的损害,还有其他的危险因素。对糖尿病来说是心血管病的等危症,患病率很高的,糖尿病和糖尿病前期绝对数超过2亿,对这种病人进行综合管理也是非常重要的。高血压、糖尿病和糖代谢异常,经常合并存在,分为三种合并类型,一种是高血压和IGT并存,二是高血压伴有糖尿病,三是高血压伴有糖代谢的综合征。大概有60%的糖尿病病人合并高血压,此种情况对心脑血管造成很大影响。糖尿病的病人合并高血压,对靶器官损害的风险相当高的。高血压伴有糖尿病,脑卒中的风险显著增高,糖尿病肾病也会进一步的增强。2010版中国高血压防治指南指出:糖尿病一旦合并高血压,可使患者心脑血管事件的风险显著增加,并加速视网膜病变以及肾脏病变的发生和发展,其死亡风险将增加7.2倍。UKPDS研究:强化血糖控制,微血管病变下降21%;降低心血管风险,严格降压比强化降糖的意义更大。

糖尿病的病人血压应该降到什么程度?或者说他的目标血压是多少? UKPDS研究:与降低血糖相比,降压的益处更为显著。 SHEPSyst-EuroHOT等糖尿病亚组分析:将血压控制到收缩压为140 mmHg左右的降压治疗能显著降低心血管事件风险。 ADVANCE研究:进一步将收缩压从140mmHg降至134 mmHg,能降低全因死亡和心血管事件危险。ACCORD研究:强化降压未能进一步获益(收缩压目标值为<120 mmHg)。美国的ADA指南建议是降到130/80mmHg2010年中国高血压防治指南提出的高血压合并糖尿病的减压目标是:一般糖尿病患者血压<130/80mmHg;老年或伴严重冠心病的糖尿病患者的血压目标是<140/90mmHg。患者血压达标获益更为显著。高血压伴IGT人群,通过干预,能够减少或者是延缓发生临床糖尿病的风险。

高血压伴糖尿病如何选择降压药物?从发病机理上看,高血压和糖尿病的发病的共同土壤,就是胰岛素抵抗。因此,在选择药物的时候,要考虑该药物除了能降低血压外,还能够改善胰岛素抵抗状态。RASI 改善胰岛素抵抗:高胰岛素血症刺激血管壁和心脏RAAS系统,诱发高血压与动脉硬化。血管紧张素Ⅱ又可能通过抑制胰岛素信号转导,促进胰岛素抵抗,引起恶性循环。高血压是整个心脑血管事件链的启动环节,高血压对动脉粥样硬化、脑血管、肾脏以及心衰之发生前后的整个状况,都有非常显著的影响,如果我们阻断启动环节,就能延缓事件链的发展。因此对于高血压合并糖尿病,我们在优选降压方案的时候,要高质量的管理血压,也包括糖尿病、蛋白尿和肾病的管理。高品质降压靶器官保护:高血压合并糖尿病的优选降压方案,除有效降压外,必须可以减少一项或多项靶器官损伤;临床疾病(冠心病、肾病、卒中)。

2007ESH/ESC高血压指南、2008ASH糖尿病患者降压声明、2010ADA糖尿病指南、2010中国高血压指南,都主张高血压合并糖尿病患者的降压治疗,应当首选ARB/ACEI。欧洲高血压指南,以及美国的ARB指南,推出首选ARB;如果不达标,可以联合应用利尿剂。应用ACEI对左心室肥厚、心力衰竭等也有一定的作用,在各个阶段进行干预,也能够降低心脑血管事件和肾脏的事件。ARB虽然它的问世比ACEI晚一些,但是问世以后也启动了很多临床研究,包括高危险因素人群、高血压人群、冠心病人群、肾损害人群,以及心肌梗死人群和心力衰竭人群;研究结果都一致的显示ARB在上述各种人群中可以长期适用,可以显著的降低心脑血管事件,以及肾脏事件。因此,ARBACEI都可以对高血压合并糖尿病患者,长期使用可以获得更好的心脑血管的保护,降低心脑血管病的风险。

ARBACEI有什么区别?大部分临床研究也都证实了两者对心脑血管都有保护作用。但是在机制上有所不同,ACEI有可能引起干咳,阻断了ACE的途径。ACEI可以是血管紧张素17,所以这两大类都各有利弊,总体看,这两种药物在高血压合并糖尿病的患者中是理想的选择。

各种沙坦类(ARB)都有很好的降低收缩压和降低舒张压的作用;199710月至20085月期间发表的31项双盲、平行组、随机对照试验(RCT),共计纳入13110例成人高血压患者(舒张压在90-110mmHg间),荟萃分析的结论:沙坦降压疗效显著。对于糖尿病的病人,是很好的降压药,且对预后的影响也有良好的作用,以ADVANCE临床研究为例,相比常规的治疗,可以进一步降低心血管病的风险,减少死亡。MICRO-HOPEPERSUADE临床研究提示,RASI显著降低糖尿病患者一级终点发生;RASI更有效的降低糖尿病患者心脑血管风险。可以使总死亡、心血管的死亡减少,脑卒中也有降低。

KYOTO HEART研究是一项多中心、两组平行对照的研究。入选3031例高危高血压患者,随机分为两组。一组为传统的非 ARB降压方案,一组为在传统方案基础上加入缬沙坦治疗。主要复合心血管终点为卒中、心肌梗死、心力衰竭和心绞痛。对801例合并糖尿病的高血压患者进行亚组分析:非ARB组心脑血管事件率13.5%;缬沙坦组心脑血管事件率7.0%。缬沙坦显著降低合并高血压糖尿病患者心脑血管事件风险达48%

NAGOYA HEART研究,共入选1150例合并糖尿病(或糖耐量异常)的日本高血压患者。随机分为缬沙坦组和氨氯地平组,比较缬沙坦和氨氯地平对合并糖尿病(或糖耐量异常)的高血压患者心血管疾病发病率和死亡率的影响,Kaplan-Meier预估所有研究终点疗效:缬沙坦组降低CV风险达45%

ARB对于肾脏的保护作用:微量蛋白尿、蛋白尿是心脑血管事件和肾病预后的重要指标,20021月至200212月,与亚洲10国(中国、香港、印度尼西亚、马来西亚、巴基斯坦、菲律宾、新加坡、韩国、台湾和泰国)103个医疗中心入选6801名糖尿病高血压患者尿蛋白异常比例接近60%。中国流调结果:多中心连续收集2型糖尿病合并高血压患者共2473例,采用统一调查表记录患者糖尿病、高血压控制情况及相关并发症,测量血压。采用Micral-试纸半定量比色法筛查尿微量白蛋白,调查结果:微量白蛋白尿占42.9%,大量白蛋白尿占17.00%

MICRO-HOPE研究提示:RAS抑制剂能改善糖尿病患者肾脏预后(N = 357732% 伴有微量白蛋白尿ROADMAP研究:是一项随机双盲,多中心对照研究,纳入44472型糖尿病患者接受ARB或安慰剂治疗3.2年,主要研究终点为首次蛋白尿的发生时间,结果:ARB作为一级预防蛋白尿,其风险降低23% MARVAL研究:291例糖尿病微量蛋白尿患者伴或不伴高血压患者,分别接受缬沙坦80mg 或氨氯地平5mg治疗,必要时可增加剂量或加用其他降压药物,研究结果:降压疗效与氨氯地平一致的前提下,缬沙坦降压疗效与氨氯地平相当;缬沙坦更显著降低蛋白尿水平。DROP研究:缬沙坦显著改善大量蛋白尿;增加剂量(缬沙坦从160 mg增加到 320 mg)更有效降低蛋白尿水平,而不增加不良事件发生率。

RASI改善糖脂代谢,预防糖尿病:ALLHAT临床研究结果,RASI组新发糖尿病发生率显著低于利尿剂组,与氯噻酮相比较,RAS抑制剂组新发糖尿病发生率降低43.2%4年时,组间比较P0.001)。研究证实:在高血压患者接受缬沙坦(80mg/d)治疗16周后,与治疗前相比较,胰岛素敏感性显著升高。一项随机对照研究,入选具有高的2型糖尿病发生风险的糖代谢受损患者48例,接受缬沙坦和安慰剂治疗;检测患者葡萄糖代谢率(M值)以评估缬沙坦对胰岛素敏感性的影响,其结果,缬沙坦有效改善IGM患者的胰岛素敏感性。NAVIGATOR研究,入选者空腹血糖组间比较与入选者糖负荷后2小时血糖组间比较,结果证实,缬沙坦能显著改善IGT人群血糖指标。在既往高血压临床研究中,VALUE结果,缬沙坦组新发糖尿病风险降低23%KYOTOHEART结果,缬沙坦组新发糖尿病风险降低33%;两者一致证实缬沙坦能有效降低糖尿病的发病风险。NAVIGATOR研究,缬沙坦组降低IGT患者新发糖尿病风险,缬沙坦组与安慰剂组比较,新发糖尿病风险降低14%

缬沙坦对炎症和脂质参数的影响:一项为期16周,随机双盲、安慰剂对照的双中心研究,入选109例高血压糖尿病患者;患者随机接受缬沙坦320 mg/d或安慰剂治疗,评估缬沙坦对炎症及脂质,结果证实,高剂量缬沙坦明显改善炎症和脂质参数。

小结:约60%糖尿病患者合并高血压,糖尿病患者死亡风险增加;糖尿病合并高血压患者降压治疗获益更大;RASI不仅有效降压,还能改善糖尿病患者大血管事件的预后,保护肾脏,还可预防糖尿病;RASI是糖尿病合并高血压患者的治疗首选药物。

 

 

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