百家争鸣
 


肾交感神经射融术研究进展

广东省人民医院 作者:王玲 陈纪言

   近几年关于肾交感神经消融术(Renal Denervation,RDN)研究的临床及基础研究、述评、综述内容涵盖范围广,基础研究和临床观察结果不完全一致,在有明确说服力的证据公布之前,RDN如同潘多拉的盒子充满了神秘的吸引力,成为全球医务工作者热点关注问题。
由于RDN阻断肾动脉传出和传出神经网导致交感神经活性下降,RDN被寄望于成为治疗顽固性高血压的最后一条通向罗马之路,更被期待用于治疗交感活性过度激活为主要发病机制的心血管疾病及其它相关疾病。
   Symplicity系列研究公布的结果证实RDN在目前来看是可行、有效、安全的。RDN组和药物治疗对照组相比,Symplicity HTN-2结果提示收缩压在基线为178± 18 mm Hg基础上下降32± 23 mm Hg。2012年9月出版的美国高血压杂志发表述评①对于顽固性高血压和Symplicity系列研究做了详尽评论,对于目前作为标准对照的Symplicity系列研究中存在如下问题:1)随访时间有限,部分随访患者资料不完整。2)顽固性高血压定义和处理不严格。特别是高血压处理并未做到最佳治疗,很难理解Symplicity HTN-1和HTN-2醛固酮拮抗剂的使用率仅分别为22%和17%,而顽固性高血压强烈推荐使用醛固酮拮抗剂。3)继发性高血压的诊断缺乏标准化流程。4)以诊室血压作为观察项目易产生偏倚和测量误差。5)患者用药依从性差可能严重影响观察结果的判断。6)对于Symplicity导管的安全性作者认为缺少动物实验数据支持,仅有的4年前的试验猪的RDN数据显示肾动脉内膜、中膜和外膜有10-25%呈纤维化。无独有偶,新近Lancet公布了一例RDN后血压升高肾动脉狭窄的个案报道②。
   针对上述存在的情况,目前需要解决的问题包括:新开展临床试验设计要注重盲法和随机化;真正定义的顽固性高血压患者应是经过标准化继发性高血压筛查,已接受最佳的药物和非药物治疗,患者治疗依从性好,同时要排除白大衣高血压。建立检测交感神经活性相关指标,应在探索RDN降压作用同时要重视神经和血流动力学机制的研究。新型的肾动脉射频消融系统不断推出,应重视导管系统安全性及交感神经活性变化的测定。对于RDN有效性安全性的整体全面的评估还需要等待更多临床观察的数据的公布。
   RDN的费效比目前难以确切评估。因RDN治疗顽固性高血压可能会导致较低的心血管疾病的发病率和死亡率,2012年7月JACC发表的研究③计算RDN的费效比,在假设Symplicity HTN-2的治疗效果范围内,增量成本效益比模型(95%可信区间内)表明节省成本是31460美元/经质量调整生命年,是一个符合成本效益的策略。
   除了Symplicity系列临床试验观察,RDN作为一种抑制交感神经过度激活的新方法,除显著降压作用外,小样本研究提示RDN对胰岛素抵抗④、左心室肥厚⑤、睡眠呼吸暂停综合征⑥等存在交感神经过度激活的疾病有益,而且这种作用可能不依赖于血压降低。
   Ukena等研究⑦显示,RDN术后3个月,患者静息和最大运动耐量时,血压均较基线水平明显下降,且运动后2分钟血压较基线水平亦明显降低。虽然静息心率较术前有所下降,但运动后最大心率和心率的增加较术前无明显差别,而且,术后3个月运动后心率恢复时间明显缩短,提示RDN并不影响生理性心肺功能,不损伤机体应激反应能力。
   对于合并房颤的顽固性高血压患者行RDN治疗有小样本RCT研究结果公布⑧,研究对象在行房颤射频消融肺静脉隔离术(Pulmonary Vein Isolation,PVI)的同时随机进入RDN和非RDN组,结果显示和PVI结合,RDN能降低血压同时减少房颤的发作。让人不出意外的是个案报道对于两位交感电风暴发作的患者行RDN治疗症状发作明显缓解⑨。
   对于中重度肾功能不全甚至透析患者行RDN治疗的临床观察结果也支持RDN的临床获益。首例报道⑩的一位39岁透析患者一个月内血压由基线180 ±15/105± 11 mmHg 降至155±14/90 ±10 mmHg,血压变异度由11.35 降至 10.63 mmHg。RDN对于透析的顽固性高血压患者的血压变异度改善程度似乎不是太理想,而后者和交感神经激活关系密切。
   目前在美国国立卫生研究院(National Institutes of Health,NIH)clinical.gov 的网站至本稿写稿日注册登记的临床研究将近50项⑾,包括Global SYMPLICITY Registry临床试验在内的研究人群分别有:高血压、顽固性高血压、各类心衰、慢性肾病(包括透析患者)、糖尿病及糖代谢紊乱、代谢综合征、房颤、脑卒中、呼吸睡眠障碍、冠心病心肌缺血及心肌梗死、周围血管疾病、蛋白尿及泌尿系统疾病患者,甚至包括生活质量评估,研究内容几乎覆盖所有交感神经内分泌激活所致相关疾病和临床问题。其中中国重庆医科大学联合江苏省人民医院、遵义医学院注册了四项研究(2011年7-8月),研究人群分别为高血压(计划入选800人)、高血压合并心衰(计划入选200人)、高血压合并慢性肾病(计划入选200人)、高血压合并代谢综合征(计划入选200人),上述射频消融导管选择的是THERMOCOOL导管系统。2012.9.20重医二院单独再次注册房颤患者为观察对象(计划入选100人)的RDN临床试验。
   由于多种机制和高血压发病有关,目前基础研究还不能很好解释各种临床现象。但真实世界中高血压发病率高,控制率差,顽固性高血压临床事件发生率高,用科学态度审慎地开展RDN治疗是必要的,但应避免苛求RDN是完美治疗手段。临床实践除了参考公布的RDN专家共识外,关键在于如何充分评估肾动脉去神经化最大可能获益人群和避免可能的并发症。


参考文献:
① Persu A, Renkin J, Thijs L, et al; Renal Denervation Ultima Ratio or Standard in Treatment-Resistant Hypertension Hypertension. 2012;60:596-606.
② Vonend O, Antoch G, Rump L C, et al; Secondary rise in blood pressure after renal denervation.Lancet 2012; 380: 778
③ Geisler B P, Egan B M, Cohen J T,et al; Cost-Effectiveness and Clinical Effectiveness of Catheter-Based Renal Denervation for Resistant Hypertension. JACC, 2012.7.31
④ Mahfoud F , Schlaich M, Kindermann I et al;Effect of Renal Sympathetic Denervation on Glucose Metabolism in Patients With Resistant Hypertension : A Pilot Study; Circulation 2011, 123:1940-1946
⑤ Brandt M C, Mahfoud F, Reda S, et al;Renal Sympathetic Denervation Reduces Left Ventricular Hypertrophy and Improves Cardiac Function in Patients With Resistant Hypertension; J Am Coll Cardiol, 2012; 59:901-909
⑥ Witkowski A, Prejbisz A, Florczak E et al; Effects of Renal Sympathetic Denervation on Blood Pressure, Sleep Apnea Course, and Glycemic Control in Patients With Resistant Hypertension and Sleep Apnea; Hypertension. 2011;58:559-565
⑦ Ukena C, Mahfoud F, Kindermann I, Cardiorespiratory Response to Exercise After Renal Sympathetic Denervation in Patients With Resistant Hypertension; J Am Coll Cardiol, 2011; 58:1176-1182
⑧ Pokushalov E, Romanov A, Corbucci G,et al; A Randomized Comparison of Pulmonary Vein Isolation With Versus Without Concomitant Renal Artery Denervation in Patients With Refractory Symptomatic Atrial Fibrillation and Resistant Hypertension JACC 2012.9.25; 2012 60(13):1163–70
⑨ Daniele N D, Francesco M D, Violo et al ; Renal sympathetic nerve ablation for the treatment of difficult-to-control or refractory hypertension in a haemodialysis Patient; Nephrol Dial Transplant (2012) 27: 1689–1690
⑩ Ukena C , Bauer A , Mahfoud F ; et al;Renal sympathetic denervation for treatment of electrical storm:first-in-man experience; Clin Res Cardiol (2012) 101:63–67

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